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Laquinimod nella sclerosi multipla: l’azione sul fattore BDNF


Gli studi clinici suggeriscono che Laquinimod potrebbe rappresentare una terapia aggiuntiva per la sclerosi multipla per la sua capacità di rallentare la progressione della disabilità associata alla malattia.
Tuttavia, il meccanismo d'azione di Laquinimod rimane non definito.
Gli studi compiuti su animali e nell'uomo hanno indicato che Laquinimod altera l'attività delle cellule immunitarie riducendo la distruzione della guaina mielinica delle fibre nervose.

Laquinimod è un derivato di Roquinimex ( noto anche come Linomide ), un farmaco immunomodulatore sviluppato negli anni 80 e che aveva attirato attenzione considerevole come potenziale trattamento della sclerosi multipla.

Sebbene i primi studi clinici avessero indicato un buon profilo di tollerabilità per Roquinimex, in seguito il farmaco è risultato associato a gravi effetti avversi cardiovascolari.
Gli studi di fase III sono stati interrotti nel 1997 quando si sono verificati 2 decessi e 8 infarti miocardici non-fatali nel corso di due studi clinici, che avevano arruolato circa 1.200 pazienti.

Nel 2002 studi su un modello animale di neurite autoimmune avevano mostrato effetti positivi di Laquinimod. Ma il grande interesse per il nuovo farmaco è stato suscitato all'inizio del 2011 con la presentazione dei risultati degli studi di fase III ALLEGRO e BRAVO.

I due studi clinici in pazienti con sclerosi multipla hanno mostrato un’elevata efficacia di Laquinimod in termini di progressione della disabilità, controbilanciata da un effetto relativamente modesto sui tassi di recidiva.

Lo studio BRAVO è risultato particolarmente convincente riguardo alla disabilità. Il disegno dello studio non prevedeva un diretto confronto tra Interferone-beta e Laquinimod, ma le riduzioni nella progressione della disabilità rispetto al placebo sono state sostanzialmente più grandi con Laquinimod che con Interferone beta ( 40.6% contro 28.3% per 6 mesi di progressione ).

Inoltre, l'atrofia del cervello è stata significativamente rallentata con Laquinimod nello studio BRAVO, mentre la perdita di volume cerebrale è stata la stessa nei gruppi placebo e Interferone.

Inoltre, a differenza dell'unico farmaco attualmente approvato per via orale per la sclerosi multipla, Fingolimod ( Gilenya ), Laquinimod non sembra avere un effetto immunosoppressivo.

Queste caratteristiche rendono Laquinimod estremamente promettente, soprattutto perché la mancanza di immunosoppressione permette l’associazione del farmaco con altri agenti modificanti la malattia.

Laquinimod esercita una sottoregolazione dei linfociti TH1 e una sovraregolazione dei TH2 nel sistema nervoso sia centrale sia periferico, riducendo la migrazione cellulare nel cervello.

Secondo un recente studio Laquinimod agirebbe sul fattore neurotrofico derivato dal cervello ( BDNF ).

Sono stati misurati i livelli di BDNF nel sangue prelevato da pazienti affetti da sclerosi multipla che hanno partecipato a sperimentazioni cliniche.
I livelli di BDNF sono risultati aumentati in misura marcata durante il trattamento con Laquinimod, rispetto al basale e anche rispetto ai partecipanti assegnati al placebo.

Un effetto simile è stato documentato nel modello murino standard di sclerosi multipla, l’encefalite autoimmune sperimentale.

Precedenti ricerche avevano dimostrato che il BDNF aumenta la sopravvivenza dei neuroni danneggiati e può favorire un certo grado di neurorigenerazione.

Esperimenti in vitro hanno evidenziato come i monociti siano l’obiettivo cellulare specifico di Laquinimod, indirizzando la popolazione di fagociti verso un fenotipo regolatorio, che a sua volta media la modulazione immunitaria in vivo.

I monociti non sembrano essere bersaglio di altri farmaci per la sclerosi multipla.

I dati finora prodotti indicano multiformi meccanismi d'azione di Laquinimod, tra cui azione immunomodulatrice e neuroprotettiva che devono essere ulteriormente testati in campioni umani. ( Xagena2011 )

Fonte: American Journal of Pathology, 2011

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