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Rischio di leucemia promielocitica nella sclerosi multipla: varianti codificanti dei geni della riparazione del DNA


I polimorfismi a singolo nucleotide ( SNP ) nei geni della riparazione delle rotture a doppia elica potrebbero alterare la capacità di riparazione del DNA e conferire predisposizione a leucemia.

Sono state analizzate le varianti polimorfiche dei geni per la riparazione del DNA e la detossificazione nei pazienti con sclerosi multipla che avevano sviluppato una leucemia promielocitica acuta secondaria, nella maggior parte dei casi dopo trattamento con Mitoxantrone ( Novantrone ).

Utilizzando l’analisi high-throughput del DNA con MassARRAY con spettrometria di massa MALDI-TOF, sono stati genotipizzati i pazienti con leucemia promielocitica acuta secondaria ( n=20 ) sviluppata dopo il trattamento della sclerosi multipla ( 18 su 20 trattati con Mitoxantrone ) per la presenza di 210 polimorfismi a singolo nucleotide in 22 geni soprattutto coinvolti nella riparazione del DNA e nella detossificazione dei farmaci.

I pazienti con sclerosi multipla che non avevano sviluppato leucemia promielocitica acuta secondaria inclusi 41 trattati con Mitoxantrone ( n=253 e n=41, rispettivamente ) e i donatori di sangue sani ( n=310 ) sono stati genotipizzati come controlli.

È stata osservata frequenza di rischio allelico tra sclerosi multipla e leucemia promielocitica acuta secondaria per BRCA2 ( rs1801406 ): 6% e 26%, p=0.007; XRCC5 ( rs207906 ): 2.5% e 15%, p=0.016; CYP3A4 ( rs2740574 ): 4.5% e 25%, p=0.0035.

L’associazione di varianti omozigotiche di BRCA2 e XRCC5 ha portato a un rischio maggiore di leucemia promielocitica acuta secondaria ( sclerosi multipla versus leucemia promielocitica acuta secondaria: 0.4% e 18%, p=0.001 ).

È stata inoltre osservata una significativa associazione tra un polimorfismo a singolo nucleotide nella regione del promotore ( rs2740574 ) di CYP3A4, un enzima coinvolto nel metabolismo dei farmaci chemioterapici e lo sviluppo di leucemia promielocitica acuta secondaria.

In conclusione, la maggiore suscettibilità a sviluppare leucemia promielocitica acuta secondaria in pazienti con sclerosi multipla trattati con Mitoxantrone potrebbe essere legata a varianti genetiche nei geni della riparazione del DNA e negli enzimi che metabolizzano i farmaci che portano a una ridotta detossificazione della chemioterapia e a una riparazione non-efficiente dei danni genetici indotti dai farmaci. ( Xagena2011 )

Hasan SK et al, Neurology 2011; 76: 1059-1065


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