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Sicurezza e tollerabilità di Teriflunomide, un medicinale per le forme recidivanti di sclerosi multipla


Teriflunomide ( Aubagio ) ha un profilo di sicurezza e tollerabilità ben caratterizzato che è coerente tra gli studi di fase II e III nel Programma di sviluppo clinico della Teriflunomide.

Complessivamente, gli eventi avversi riportati più frequentemente con Teriflunomide rispetto al placebo comprendono: l'aumento dell' assottigliamento dei capelli, nausea e alanina aminotransferasi ( ALT ).
In aggiunta a questi, tra gli eventi avversi più comuni riportati ci sono: nasofaringite, parestesia, mal di schiena, dolore agli arti, diarrea, mal di testa, infezione del tratto respiratorio superiore e artralgia.
Questi effetti avversi erano di intensità da lieve a moderata, autolimitanti e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento ( 5-16% dei pazienti ).
Le interruzioni del trattamento in tutti i gruppi sono state più frequentemente correlate all'aumentata concentrazione di ALT.

Il profilo di sicurezza e tollerabilità di Teriflunomide non si è modificato con una esposizione prolungata a lungo termine fino a 13 anni negli studi di estensione.
I dati di sicurezza derivati dagli studi rappresentano una esposizione cumulativa a Teriflunomide di oltre 6800 anni-paziente.

In tutti gli studi, meno del 23% dei pazienti ha riferito effetti avversi che hanno portato all'interruzione definitiva del trattamento; la maggior parte erano discontinuazioni richieste dal protocollo a causa dell'aumento dei livelli di ALT ( alanina aminotransferasi ).

Riduzioni dei neutrofili e dei linfociti sono state osservate negli studi di fase II e III, sebbene la conta media sia rimasta entro i limiti di normalità ed è risultata stabilizzata durante il trattamento; la diminuzione media effettiva è stata del 15%.
Nelle estensioni, neutropenia e leucopenia sono state riportate in meno del 6% dei pazienti trattati con Teriflunomide per un periodo fino a 9 anni e non erano associate a infezioni gravi o opportunistiche.
Non sono stati riportati tumori maligni ematologici.
Questi dati hanno dimostrato che il trattamento a lungo termine con Teriflunomide non è associato ad effetti deleteri rispetto all'immunità protettiva.

In confronto a Fingolimod o DMF ( Dimetilformamide ), Teriflunomide presenta un effetto meno pronunciato sulla conta dei linfociti.

In FREEDOMS e FREEDOMS II, Fingolimod ha ridotto la conta dei linfociti in media di oltre il 70% rispetto al basale durante il primo mese di trattamento, mentre il DMF ha ridotto i linfociti dal 28% al 32% negli studi DEFINE e CONFIRM.

In studi a lungo termine con Fingolimod, la linfopenia è risultata essere un effetto avverso comunemente riportato, che si è verificato nel 15.5% dei pazienti ( estensione di FREEDOMS, dati a 54 mesi ). Questo contrasta con lo 0.8% dei pazienti con linfopenia negli studi clinici con Teriflunomide ( dati a 12 anni ).

Sebbene la linfopenia sia stata un evento non-comune negli studi con DMF, è stata considerata significativamente associata al trattamento [ rapporto di rischio ( intervallo di confidenza al 95% ), 5.69 ( 2.40-13.46 ); p inferiore a 0.0001 versus placebo ].

Si ritiene inoltre che la linfopenia sia un fattore di rischio per le infezioni opportunistiche come PML ( leucoencefalopatia multifocale progressiva ) nei pazienti che assumono DMF.
Ad oggi, ci sono stati quattro casi di PML in pazienti trattati con DMF ( sebbene non sempre nel contesto di linfopenia marcata prolungata ).
Nove report post-marketing di PML sono stati anche documentati in pazienti in trattamento con Fingolimod senza alcun precedente trattamento con Natalizumab.
Non sono stati ancora riportati casi di PML in pazienti trattati con Teriflunomide. ( Xagena2017 )

Miller AE, Ther Adv Neurol Disord 2017; 10: 381-396

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